mercredi 28 février 2024
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Secrets de longévité: sur la piste des Laron

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Épargnés par le cancer, le diabète et peut-être Alzheimer, des hommes et des femmes de petite taille intriguent les chercheurs. De Quito à Los Angeles, en passant par Tel-Aviv, le film suit pas à pas le cheminement d’une recherche révolutionnaire pour la compréhension et la prévention de maladies liées à l’âge. Et dessine en pointillé les voies pour vivre en bonne santé… le plus longtemps possible.

Vieillissement et Longévité

    • Définitions
      Le vieillissement correspond à l’ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme à partir de l’âge mûr. Il est la résultante des effets intriqués de facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque) et de facteurs environnementaux auxquels est soumis l’organisme tout au long de sa vie. Il s’agit d’un processus lent et progressif qui doit être distingué des effets des maladies. L’état de santé d’une personne âgée résulte habituellement des effets du vieillissement et des effets additifs de maladies passées (séquelles), actuelles, chroniques ou aiguës. LA VIEILLESSE : connaît plusieurs définitions. L’OMS retient le critère d’âge 65 ans et plus. Une définition sociale utilise l’âge de cessation d’activité professionnelle, ce qui revient à entrer dans la vieillesse à 55 – 60 ans ! Pour le calcul des taux d’équipements et de services destinés aux personnes âgées, l’âge de 75 ans est pertinent. Enfin, l’âge moyen constaté dans les institutions gériatriques est d’environ 85 ans. La perception de sa vieillesse ou de celle des autres est très variable et personnelle. LA LONGEVITE MAXIMALE: d’une espèce est la durée de vie maximale observée pour cette espèce. Elle varie fortement d’une espèce à l’autre, allant d’un mois chez la mouche drosophile, à 5,5 ans chez le rat et jusqu’à 300 ans chez les tortues. Dans l’espèce humaine, le record de longévité est de 122 ans (Jeanne Calment). L’ ESPERANCE DE VIE : est le nombre moyen d’années que peuvent espérer vivre les personnes d’une classe d’âge donnée. L’espérance de vie sans incapacité est définie comme le nombre moyen d’années que peuvent espérer vivre sans incapacité (espérance de vie en santé) les personnes d’une classe d’âge donnée (voir chapitre 2). LA GERIATRIE : est la discipline médicale qui prend en charge les personnes âgées malades comme la pédiatrie prend en charge les enfants malades. Il ne s’agit pas actuellement d’une spécialité d’exercice . Elle est moins définie par le fait de soigner des personnes âgées que par la façon dont on le fait. LA GERONTOLOGIE : est la science qui étudie le vieillissement dans tous ses aspects : biomédical, socio-économique , culturel, démographiques…
      Source: Université strasbourg (fr)
    • MÉCANISMES À L’ORIGINE DU VIEILLISSEMENT
      Tous les mécanismes responsables du vieillissement ne sont pas élucidés. Les progrès de la recherche permettent toutefois aujourd’hui de mieux appréhender certains facteurs intervenant dans ce processus. Le vieillissement est un phénomène complexe et multifactoriel. LES FACTEURS GENETIQUES : Plusieurs travaux ont mis en évidence des relations étroites entre certains facteurs génétiques et le vieillissement. La manipulation de certains gènes a pu allonger la longévité chez le nématode (cf. glossaire) Caenorabditis elegans et chez Drosophilia. Chez l’homme, les études menées chez les jumeaux ont montré que la durée de vie semble fortement liée à des facteurs génétiques. Chez les centenaires, certains génotypes sont retrouvés en moyenne plus fréquemment que chez des sujets plus jeunes, indiquant qu’un terrain génétique particulier est associé à une plus grande longévité. Enfin, l’origine génétique des syndromes de vieillissement prématuré met en relief le rôle des facteurs héréditaires dans le contrôle du vieillissement. Certaines altérations acquises du matériel génétique pourraient intervenir dans le vieillissement. La fréquence des altérations du Desoxyribonucleic acid en anglais Acide désoxyribonucléique en français (délétions (cf. glossaire) , mutations) et des anomalies de sa réparation augmente de façon importante avec l’âge. Ces anomalies sont particulièrement fréquentes au niveau du DNA mitochondrial et pourraient être induites par des facteurs extérieurs, comme par exemple l’exposition aux radiations, ou bien à des facteurs intrinsèques, comme par exemple la division cellulaire. LA PROTECTION CONTRE LES RADICAUX LIBRES ET LE STRESS OXYDATIF: Les radicaux libres, espèces très réactives produites au cours du métabolisme de l’oxygène,exercent un stress oxydatif prononcé capable d’altérer le DNA et les acides gras de la membrane cellulaire. L’ organisme se protège contre ces radicaux par plusieurs systèmes :les superoxyde dismutases, les catalases, la glutathion peroxydase séléno-dépendante et les vitamines anti-oxydantes (A, E, C). Au cours du vieillissement, cet équilibre est altéré avec d’une part une production de radicaux libres augmentée au sein des mitochondries et d’autre part des systèmes de protection moins efficaces. Un autre système de protection de l’organisme, les heat shock protéines (Heat Shock Protéines ), est altéré au cours du vieillissement. Les HSP représentent une famille de protéines produites en réponse aux agressions, au choc thermique, aux traumatismes ou aux glucocorticoïdes. Ces protéines rendent les cellules plus résistantes à une nouvelle agression et stimulent les systèmes de réparation et le catabolisme des macromolécules endommagées. Au cours du vieillissement, la sécrétion de ces protéines est diminuée et leurs effets cellulaires sont réduits en raison d’un défaut de transduction du signal intra-cellulaire. LA GLYCATION NON ENZYMATIQUE DES PROTEINES Les protéines à demi-vie longue subissent des modifications au contact du glucose. Le glucose réagit spontanément sans intervention enzymatique avec les groupements NH des acides aminés pour former une base de Schiff, ce qui conduit à former des produits terminaux de la glycation, appelés Advanced glycation end products (advanced glycation end products). L’importance de la glycation des protéines a été soulignée par l’effet de médicaments qui inhibent la glycation, se traduisant par un ralentissement du vieillissement de certaines fonctions chez des animaux d’expérience. Au cours du diabète sucré, il se produit aussi une glycation exagérée des protéines, liée à l’élévation de la glycémie (l’hémoglobine glyquée est un marqueur bien connu de l’équilibre glycémique). Aussi, le diabète est considéré par certains aspects comme un modèle de vieillissement accéléré, et il existe de nombreuses analogies entre les effets du diabète et ceux du vieillissement.
      2009
      Source: Université Médicale Virtuelle Francophone (fr)
    • La longévité, c’est de famille
      Un centenaire dans la famille, c’est une promesse de longévité pour les frères et soeurs. Telle sont les conclusions de l’étude de chercheurs américains dirigés par le Dr Thomas Perls. Cette étude montre qu’une plus forte résistance est observée à tous les âges. Les auteurs se sont penchés sur 444 familles comptant au moins un centenaire, soit 2 092 membres de leurs fratries. Leurs soeurs ont un risque de mourir inférieur de moitié à la moyenne nationale, et ce à tous les âges. Et il en est de même pour les frères, sauf à l’adolescence et au début de l’âge adulte. Les soeurs de centenaire ont 17 fois plus de chances d’arriver à 100 ans que la population générale et leurs frères au moins 8 fois. « Les centenaires et leur famille constituent un groupe spécial qui apparaît plus résistant à la maladie ou qui survit mieux à la maladie tout au long de la vie », commente un membre de l’Institut national de l’âge, qui a financé l’étude, parmi une série sur ce thème. L’étude de ces fratries doit permettre de faire la part respective des facteurs génétiques et environnementaux dans cette survie encore exceptionnelle. Des chercheurs de l’Utah ont constaté que les frères et soeurs des personnes à longue vie vivent plus longtemps que leurs cousins et autres parents plus éloignés, ce qui suggère qu’un petit nombre de gènes influence la longévité. En 2001, le Dr Perls et ses collègues ont trouvé sur le chromosome 4 une région « hautement suggestive » d’une prédisposition à une longévité exceptionnelle.
      Source: http://www.pnas.org/ (fr)
    • La durée de vie dans le monde
      Dans le monde, l’espérance de vie à la naissance s’élève à 70 ans. L’espérance de vie à la naissance atteint 70 ans en moyenne dans le monde en 2012. Elle varie du simple au double selon les pays. Les femmes vivent toujours plus longtemps que les hommes : cinq ans en moyenne. Au cours des 60 dernières années, la durée de vie moyenne a progressé de plus de 20 ans dans le monde : dans les années 1950-1955, elle n’atteignait que 46,6 ans. Mais les situations restent très contrastées avec une durée de vie bien moindre dans beaucoup de pays du tiers-monde. En 2012, l’espérance de vie à la naissance d’un Européen est de 76 ans, celle d’un Africain de 58 ans. 
      Source: Institut national d’études démographiques (en)

Syndrome de Laron

    • Syndrome de Laron
      Le syndrome de Laron est une maladie congénitale caractérisée par une très petite taille associée à des taux sériques normaux ou élevés d’hormone de croissance (GH) et des taux faibles d’IGF-1 (insulin-like growth factor-1) qui n’augmentent pas après administration d’hormone de croissance exogène. La maladie a été décrite dans plus de 250 cas et est plus fréquente dans les populations juives et méditerranéennes. La maladie touche indifféremment les deux sexes. La croissance intra-utérine et la taille à la naissance sont habituellement normales. La croissance post-natale est ralentie et est généralement disproportionnée ; la taille adulte varie entre -3 et -12 SD. Un retard du développement moteur, dû à une fonte de la masse musculaire, est observé. Les nouveaux nés présentent souvent une hypoglycémie et un micropénis. La puberté est souvent retardée. La dysmorphie faciale est courante et consiste en un front haut et proéminent, des orbites peu profondes, une racine du nez hypoplasique et un petit menton. Des cheveux épars peuvent être observés pendant la petite enfance. Une obésité, un retard d’éruption dentaire, une voix aiguë, des os fins, une peau fine et une diminution de la sudation sont souvent observés. Les patients ont parfois des sclérotiques bleues et une dysplasie de la hanche. La maladie est due à des mutations du gène GHR (récepteur de l’hormone de croissance). Les mutations dans le domaine extracellulaire du récepteur entraînent une diminution du taux de GHBP (Growth Hormone Binding Protein : structurellement identique au domaine extracellulaire de GHR) et une production diminuée d’IGF-1. Un syndrome associé à une immunodéficience et présentant des caractéristiques cliniques et biochimiques similaires à celles du syndrome de Laron (petite taille due à un déficit en STAT5b ; voir ce terme) a été décrit. Ce syndrome est dû à des mutations du gène STAT5b (signal transducer and activator of transcription 5b). Un patient avec une mutation STAT5b et un syndrome de Laron typique sans immunodéficience a également été rapporté dans la littérature. Le diagnostic se base sur les caractéristiques cliniques et biologiques. Les tests hormonaux mettent en évidence des taux normaux ou élevés de GH et des taux bas de IGF-1 qui ne répondent pas à une administration exogène de GH. Le taux de GHBP est bas en cas de mutation du domaine extracellulaire du GHR et normal en cas de mutation dans le domaine intracellulaire. Des tests génétiques sont effectués pour préciser le diagnostic étiologique. Le diagnostic différentiel inclut le déficit sévère en hormone de croissance et le retard de croissance par déficit primaire ou par résistance à l’IGF-1 (voir ce terme), ainsi que le déficit en IGF-1 secondaire à des problèmes nutritionnels ou à des maladies chroniques de l’enfant. La transmission est autosomique récessive. Les parents d’un enfant atteint peuvent consulter un généticien s’ils ont le projet d’une nouvelle grossesse, afin de préciser le risque de transmission et les conditions dans lesquelles peut être fait un diagnostic chez l’enfant à naître. La prise en charge vise à améliorer la croissance et inclut un traitement avec des injections quotidiennes sous-cutanées de mecasermine, un médicament à base de IGF-1 recombinant humain qui a reçu une désignation orpheline en Europe en août 2005, associé à un régime adéquat. Une alimentation fréquente est nécessaire afin d’éviter l’hypoglycémie. Il n’existe pas de traitement permettant de guérir ni de prévenir la maladie. Le pronostic est généralement bon mais avec l’âge, les patients peuvent développer une obésité, une hypercholestérolémie et présenter un risque accru de fractures à cause d’une ostéopénie
      2009
      Source: orphanet (fr)
    • Une mutation qui améliore la vie
      Un petit groupe de villageois équatoriens possède une mutation génétique qui leur épargne certaines maladies chroniques comme le diabète ou le cancer. Des conversos exempts de maladies Dans les petits villages reculés de l’Equateur vivent descendant de conversos espagnols, des juifs séfarades qui s’étaient convertis au christianisme pour éviter l’Inquisition, à la fin du XVème siècle. Ils ont été découverts par le Dr Jaime Aguirre-Guevara, un médecin spécialiste du diabète, lors d’excursions à cheval dans les montagnes sans routes de l’Equateur. Ces zones reculées sont généralement peuplées d’indiens mais le médecin y a découvert un groupe, vraisemblablement apparenté, d’européens, avec des noms espagnols typiques de conversos. Parmi eux, une centaine d’individus atteints d’une une maladie génétique rare appelée syndrome de Laron ou nanisme de type Laron. Le médecin a passé 23 années à les étudier. Au fur et à mesure qu’il collectait des données de santé sur ses patients, il a remarqué une tendance remarquable: si le cancer était fréquent chez les personnes qui n’ont pas la mutation Laron, ceux qui l’ont non presque jamais de cancer ni de diabète, même si beaucoup étaient obèses. Une mutation du récepteur de l’hormone de croissance Les conversos atteints du syndrome de Laron présentent une mutation dans le gène du récepteur à l’hormone de croissance ou GHR qui réduit leur développement. Dans leur étude, publiée dans la revue Translational Medicine, Jaime Guevara-Aguirre, Valter Longo et leurs collègues montrent que la mutation de GHR au sein de cette population est remarquablement similaire dans ses effets aux changements génétiques qui permettent à un organisme simple comme la levure de bière de résister aux toxines et de vivre longtemps. Ils ont aussi découvert que les porteurs de la mutation dans GHR avaient des taux plus faibles d’IGF-1 ou Insulin-like Growth Factor 1, ainsi que d’insuline et une plus grande sensibilité à l’insuline. Et lorsqu’ils étaient stressés, leurs cellules avaient tendance à s’autodétruire plutôt que d’accumuler des lésions dans leur ADN.
      2011
      Source: science et avenir (fr)
    • L’IGF-1 (somatomédine C)
      L’IGF-1 (somatomédine C) est un peptide monocaténaire de 70 acides aminés appartenant au groupe des somatomédines. L’IGF-1 possède 50 % d’homologie de structure avec les régions α et â de la pro-insuline, d’où sa dénomination insuline-like growth factor. L’IGF-1 circule dans le sérum lié à des protéines vectrices, les IGF-BPs, qui en régulent la biodisponibilité : • plus de 80 % de l’IGF-1 circulent en association avec l’IGF-BP3 et une sous-unité « acide labile », formant ainsi un complexe de haut poids moléculaire (150 kDa). Ce complexe ne franchit pas la barrière capillaire et prolonge la demi-vie de l’IGF-1, qui passe de 10 minutes pour la forme libre à 12–15 heures sous la forme de ce complexe ; • une petite quantité (10 à 20 %) est associée à l’IGFBP1 et l’IGF-BP2 sous la forme d’un complexe de bas poids moléculaire (40 kDa) capable de franchir la barrière capillaire et pourrait donc jouer un rôle dans le transport de l’IGF-1 vers les tissus. La demi-vie du complexe formé est plus courte, de l’ordre de 30 minutes ; • moins de 5 % de l’IGF-1 sont présents sous forme libre. Les taux sériques d’IGF-1 sont peu fluctuants et sont en particulier indépendants des repas. L’IGF-1 est le principal effecteur de l’hormone de croissance (hGH) au niveau des tissus cibles, essentiellement l’os. Le premier agent régulateur de la sécrétion d’IGF-1 est l’hGH : celle-ci augmente la transcription et la synthèse d’ARNm au niveau hépatique, et contrôle l’expression du gène IGF-1 situé sur le chromosome 12. Ainsi, des pics plasmatiques d’IGF-1 sont observés 3 à 9 heures après injection d’hGH. L’IGF-1 participe au rétrocontrôle négatif de la sécrétion d’hGH au niveau hypothalamique en stimulant la sécrétion de somatostatine et en inhibant celle de la growth hormone releasing hormone (GHRH). L’IGF-1 est synthétisée pour 50 % au niveau hépatique et pour 50 % dans les chondrocytes des cartilages de croissance, les fibroblastes et autres tissus.
      Source: laboratoire cerba (fr)

INCRELEX

    • INCRELEX
      1.1. Principe actif: Mécasermine. 1.2. Originalité Premier IGF-1 recombinant. La mécasermine est un facteur de croissance insulinomimétique humain de type 1 (IGF-1) dérivé de l’ADN recombinant, produit sur Escherichia coli. 1.3. Indication « Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l’enfant et l’adolescent présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire). Un IGFD primaire sévère se définit comme suit : • score en écart type (SDS) de la taille ≤ – 3,0 et • taux d’IGF-1 initial inférieur au 2,5ème centile pour l’âge et le sexe, et • taux de GH en suffisance, et • exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique. L’IGFD primaire sévère concerne des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission des signaux post-GHR ou des altérations du gène de l’IGF-1 ; ils n’ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n’est donc à espérer. Il est recommandé de confirmer le diagnostic en effectuant un test de production de l’IGF-1. »
      2011
      Source: HAS (fr)

MEDIAS

    • Secrets de longévité :
      Épargnés par le cancer, le diabète et peut-être même Alzheimer, des hommes et des femmes de petite taille intriguent les chercheurs. Une decouverte scientifique qui pourrait s’avérer revolutionnaire. http://download.pro.arte.tv/uploads/Secrets-de-longevite-vertical-DP.pdf
      2012
      Source: ARTE (fr)

Recherche sur le syndrome Laron

  • Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans
    Au cours d’une autre expérience, l’équipe de Rafael de Cabo du National Institute on Aging, a mis en commun des cellules humaines avec le sérum de personnes atteinte du syndrome de Laron. Ils ont constaté que le sérum changeait l’activité génétique des cellules et était capable d’allonger la survie de levures et d’autres organismes. Un effet similaire peut être obtenu en réduisant les apports caloriques et protéiné, des conditions cependant difficiles à appliquer chez l’homme en raison des risques de carences. Ces découvertes suggèrent donc que l’utilisation d’un inhibiteur des récepteurs de l’hormone de croissance, un traitement utilisé dans l’acromégalie, pourrait être utile pour prévenir, chez des personnes adultes, la survenue de pathologies liées à l’âge telles que le diabète ou le cancer. Ce n’est pour l’instant qu’une intéressante hypothèse qui nécessitera encore beaucoup de recherches. Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor–1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 μU/ml versus 4.4 μU/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment–insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.
    2011
    Source: science translational Medecine (en)
Sandra Muller
Sandra Muller
Bonjour, je m'appelle Sandra, j'ai 32 ans et je suis étudiante en pharmacie. Passionnée par le domaine de la santé, j'aspire à devenir pharmacienne et contribuer à améliorer la qualité de vie des personnes. Bienvenue sur mon site web !
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